本期给大家分享的病例是一例食管中下段鳞癌患者（蕈伞型，气食沟淋巴结肿大，T4bN1MO IVa期）。一线化疗期间症状加重，二线以卡瑞利珠单抗+抗血管生成药物+化疗新辅助治疗，3周期后评价为PR，6周期后评价为cCR，后行食管癌根治术，术后评价为pCR，定期复查至今，DFS达23个月。 患者武某，男性，50岁。 因“进食哽噎3月余”于2019年10月就诊于当地医院。 辅助检查1 2019-10-24胃镜检查（当地医院）：食管中下段癌。距门齿约36 cm-41 cm（长度5 cm）不规则肿物生长，表面溃烂不平，质脆，触之易出血。 活检病理：食管中下段鳞状细胞癌（未做免疫组化）。 2019-10-28上消化道造影（当地医院）：食道癌。 2019-10-27CT（当地医院）：食管中下段癌。 2019-10-24 胃镜 2019-10-24病理 2019-10-28上消化道造影 2019-10-27 CT 治疗经过1 一线治疗方案（2019-10-27至2019-11-17当地医院）：紫杉醇脂质体（120mg d1、8）+奈达铂（40mg d 2、3、4），Q3W*2。 治疗期间症状加重，基本不能进食、胸痛、咳嗽、咳痰、气短。 2019-12-10转诊于山西省肿瘤医院。 辅助检查2 2019-12 上消化道造影：食管胸中段外压改变，食管胸下段管壁僵硬，管腔狭窄，扩张受限，造影剂通过不畅，黏膜中断、破坏，局部可见不规则充盈缺损及龛影形成。 胃镜、留置胃内营养管：距鼻尖约33-45 cm 食管下段可见不规则隆起，黏膜糜烂，质脆。内镜下经导丝胃内置入15#营养管。 2019-12上消化道造影 2019-12胃镜、留置胃内营养管 胃镜食管活检病理：鳞状细胞癌，中分化。 2019-12胃镜食管活检病理 胸部增强CT示：食管胸中段管壁团块样增厚，最大截面大小约6.2×4.9cm，平扫密度不均匀，增强后明显不均匀强化，局部突入腔内，其以上段食管管腔扩张积液；右侧气食沟略增大淋巴结，直径约0.5 cm；双肺纹理增粗;左肺下叶背段肺大泡。 2019-12 CT 血细胞分析结果：白细胞WBC 19.03↑×109/L、中性粒细胞NEUT% 75.5↑%、血红蛋白浓度HGB 114↓g/L、血细胞比值HCT 0.36↓L/L；轻度贫血。 肝肾功能检查结果：血清白蛋白ALB35.1↓g/L、肌肝Cr 58↓μmol/L；轻度低蛋白血症。 诊断 ECOG 2分。 治疗意见 首次MDT讨论： 1. 食管中下段鳞状细胞癌，病变与胸主动脉、支气管分界不清，不宜手术。 2. 肿瘤巨大，进展迅速，基本不能进食，咳嗽（少量白痰）、气短、胸痛，并出现颜面部浮肿、夜间阵发呼吸困难、累计平卧2h，不考虑放疗。 3. 综合考虑，患者需要快速缩瘤、且副作用可控的治疗手段，选择化疗+抗血管靶向+免疫治疗（替吉奥+Apatinib/ target=_blank class=infotextkey>阿帕替尼+卡瑞利珠单抗）。 治疗经过2 2019-12-18至2020-04-10：替吉奥 60mg，bid，d1-14，Q3W；Apatinib/ target=_blank class=infotextkey>阿帕替尼 250mg，qd；卡瑞利珠单抗 200mg，i.v.，d1，Q3W。 3周期后疗效评价为PR，6周期后疗效评价为cCR。 2020-5-18 不良反应：替吉奥+阿帕替尼+卡瑞利珠单抗治疗第6周期（2020-04-09），患者心率加快，伴出汗，手细微震颤。化验甲功示∶甲状腺功能亢进，诊断为免疫相关性甲亢，G2。 不良反应处理∶美托洛尔片，12.5mg，bid，PO，2020-05-13甲状腺功能恢复正常。 治疗经过3 二次MDT讨论：局部晚期食管中下段鳞癌，新辅助治疗后cCR，行食管癌根治术。 大体标本：食管外膜及黏膜面色泽正常，柔软，未触及结节，黏膜皱襞光整，无糜烂、溃疡、瘢痕等。 术后病理：未找到肿瘤细胞，pCR。鳞状上皮单纯性增生，黏膜固有层慢性炎细胞浸润伴淋巴滤泡形成（A），肌层见多核巨细胞反应（B），固有腺体间质见炎细胞（C）。 术后病理 术后三个月复查 2020-09 CT：食管胸中段管壁不均匀增厚，最厚处约0.8 cm，右侧气食沟一枚小淋巴结，直径约0.4 cm；术区见致密吻合线影，吻合口处壁未见明显异常增厚，增强扫描未见异常强化影，纵隔内未见明显肿大淋巴结影（纵隔内部分淋巴结较前【2020-05-12】略缩小）。 上消化道造影：术后吻合口未见明显异常影像。主动脉弓上吻合口壁光，扩张好。胸胃壁光，形态好。十二指肠未见明显异常。 血液学指标复查：血常规、肝肾功能、甲状腺功能恢复正常。 彩超：甲状腺左叶一枚低回声结节。左叶下份显示一枚低回声结节，大小约0.592×0.407 cm，边界清，内部回声尚均匀。CDFI检测未见明显血流信号。 2019-09-11 CT 2019-09-15上消化道造影 2020-09-15彩超 该患者为食管中下段鳞癌（蕈伞型，气食沟淋巴结肿大，T4bN1MO IVa期）。一线化疗期间疾病进展，二线以卡瑞利珠单抗+抗血管生成药物+化疗新辅助治疗，3周期后评价为PR，6周期后评价为cCR，后行食管癌根治术，术后评价为pCR，定期复查至今，DFS达23个月。治疗经过如下图所示。 CT检查（动态影像）-1 2019-12-12 PD-1抗体治疗基线检查基本情况
疗效评价
病例小结
CT检查（动态影像）-2
2020-03-01
（3周期后）PR
CT检查（动态影像）-3
2020-05-12
（6周期后）cCR
CT检查（动态影像）-4
2020-09-11
术后吻合口未见明显异常，纵隔内部分淋巴结较前略缩小
病例点评
Q1、该例患者化疗后出现病情加重，您的团队为其制定了免疫治疗+抗血管生成药物+化疗进行新辅助治疗是出于什么考量？
常红霞教授：该患者为食管中下段鳞癌（T4bN1M0 IVa期），经过MDT讨论，该患者病变与胸主动脉、支气管分界不清，因此不宜进行手术。另外，由于肿瘤巨大且进展迅速，患者基本不能进食，且有咳嗽（少量白痰）、气短、胸痛、发展为颜面部浮肿、夜间阵发呼吸困难等症状，因此不考虑放疗。
综合考虑，患者需要快速缩瘤、且副作用可控的治疗手段，基于当时卡瑞利珠单抗治疗晚期食管癌的临床研究中显示缩瘤明显，该患者影像学提示肿瘤血供丰富，抗血管治疗可能有效，抗血管联合化疗可协同增效。在与患者充分沟通后，为其选择了化疗+抗血管靶向+免疫治疗（替吉奥+阿帕替尼+卡瑞利珠单抗）这一方案。
Q2、该患者免疫治疗+抗血管生成药物+化疗新辅助治疗后达到cCR，请您谈谈，此时选择食管癌根治手术治疗是出于什么考量？哪一类患者在达到cCR后适合维持免疫治疗或者放疗而不是手术治疗?
常红霞教授：患者经过新辅助治疗后，影像学评估达到cCR，下一步的可选治疗方案有随访观察、维持免疫治疗、放疗或手术治疗。考虑到该患者内镜和上消化道造影提示食道中段巨大肿块，黏膜较光整，似外压性改变，不排除间质瘤或者其他的少见肿瘤，并且影像学评估cCR和病理学评估pCR存在不一致性，在手术前无法证实患者是否达到了pCR。因此二次MDT讨论建议进行手术治疗，以获得明确的病理结果，从而更好地控制病灶残留。
如果患者不愿意接受手术，或者有手术治疗禁忌症，可以考虑在达到cCR后进行维持免疫治疗或者放疗。
Q3、多药联合方案的安全性问题是临床比较关注的问题，尤其对于本例患者来说，可能还面临着对后续手术治疗的影响。请您就本例患者新辅助治疗安全性情况做介绍，并简要点评。
常红霞教授：使用多药联合方案时，药物的不良反应鉴别值得关注。
抗血管靶向治疗药物主要引起血管系统的改变，有高血压、蛋白尿，对空腔脏器肿瘤患者，存在穿孔或出血的风险。本例食管癌患者为非溃疡病灶，无出血倾向。另外，小剂量使用抗血管药物并随时调整剂量也是必要的，同时密切观察不良反应。
免疫治疗药物引起的免疫相关不良反应涉及全身多系统，例如肺部、肝脏、内分泌系统、皮肤等，因此用药过程中需要进行严密监测。本例患者联用免疫治疗药物的安全性较好，肺部影像、肝肾功能监测均未出现异常，甲状腺功能监测结果显示治疗第6周期出现中度免疫相关性甲亢，予以相应治疗恢复。未出现其他免疫相关性不良反应。
Q4、请您对该病例的诊治过程进行概括性的总结、点评。
常红霞教授：该患者2019年就诊时，免疫治疗+抗血管生成药物+化疗用于晚期食管鳞癌还处于探索性治疗阶段，目前已成为指南推荐的不可切除局部晚期食管癌患者一线治疗方案。本例患者提前享受到该方案带来的生存获益，新辅助治疗取得cCR后，进一步接受了手术治疗，术后病理为pCR。目前患者定期复查，DFS已达到了23个月，同时保证了患者的体能状况和生活质量。该患者化疗原发耐药，如果能够结合患者的生物标记物来筛序出优势人群，进行免疫治疗联合抗血管生成药物或化疗方案治疗，可以期待取得更好的疗效和生存获益。
